10月10日，美国国务卿赖斯在华盛顿与到访的印度外长慕克吉签署了两国民用核能合作协议。在协议中，美国政府承诺将会与印度实现全面的民用核能合作，寻求国会同意修改美国的法律和政策，并与其盟国和友邦合作修改核供应国集团的出口控制准则，以便能与印度进行全面的民用核能合作和贸易。国际舆论认为，美印民用核能合作协议正式生效，其影响远远超出了核能合作本身。
赖斯在签字仪式上表示，签署这一协议标志着印度在国际舞台上得到了认可。言外之意，该协议彻底打破了印度于1998年进行核试验后在核领域长期遭受国际孤立的局面。此前，国际原子能机构于今年8月初同意为印度民用核设施提供核监督保障，核供应国集团就取消对印度长达34年的核出口限制达成一致，法国总统萨科齐也在9月底与印度总理辛格签署了法印两国在民用核能领域的合作协定。
该协议正式生效，标志着印度的有核国家地位得到了美国的承认。美国一向把印度视为其在南亚和印度洋地区的重要合作伙伴，两国在贸易和防务等领域有着密切的合作关系。在美国政府看来，美印民用核能合作协议是一项具有“里程碑”意义的协议，美国不仅可以藉此进一步巩固和提升与印度的战略合作伙伴关系，也有助于维护美国主导的地缘安全利益。
但是，1998年先后进行核试验并遭受国际制裁的印度、巴基斯坦，均尚未签署《不扩散核武器条约》，美国单单与印度签署民用核能合作协议，在核问题上对印、巴区别对待，客观上必然会使印巴安全互信赤字进一步加大。巴基斯坦外交部曾针对美印民用核能合作协议发表声明指出，巴、印都不是《不扩散核武器条约》的成员，美国只有采取平等的态度对待这两个国家，才能有助于实现南亚地区稳定的战略目标，防止地区军备竞赛。
批评人士认为，印度是一个实际拥有核武器但未签署《不扩散核武器条约》的国家，尽管美国与印度进行的是民用核能合作，其实质却是在法理上默认印度是一个有核国家。布什政府签署该协议，不仅改变了30年来美国历届政府奉行的防扩散政策，而且也模糊了《不扩散核武器条约》对无核国家与有核国家的界定，打破了无核国家与有核国家权利与义务的平衡，对国际防扩散机制构成了整体性和根本性的挑战。美国前总统卡特的评论可谓一针见血——美国的双重标准做法是造成国际防扩散机制效力减弱的“罪魁祸首”，已成为国际防扩散努力的最大阻碍。
此外，美印民用核能合作协议对印度政局的影响也有待观察。按照该协议，印度虽然可以在不签署《不扩散核武器条约》的情况下获得美国的核燃料和核技术，但前提是印度需承诺将民用和军用核设施分开，并接受国际原子能机构对其民用核设施的核查监督。美国虽然在核废料处理权、核试验权等问题上对印度作出了让步，但是在协议中增加了对美国最为有利的终止协议效力条款，即美国拥有要求印度退还所有美国提供的核燃料、技术及设备的权利，由此掌握了左右美印民用核能合作进程的主导权。印度反对党和左派政党认为，该协议影响了印度外交政策的独立性，危及印度的国家利益。左派政党还曾经宣布撤回对政府的支持，迫使执政联盟在议会接受信任投票。虽然印度议会特别会议最终以微弱多数通过了对政府的信任投票，但有关党派在这个问题上的任何动作都有可能在印度政坛掀起新一轮的波澜。
